Epidemiologie und Bekämpfungsstrategien resistenter Tuberkulosen
Daniel Sagebiel

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1 Epidemiologie
1.1 Tuberkulosesituation weltweit
Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) geht davon aus, dass nahezu ein Drittel der Weltbevölkerung mit M. tuberculosis infiziert ist. Von den weltweit 100 Millionen Menschen, die sich jährlich neu infizieren, erkranken im Laufe ihres Lebens ca. 5 bis 10% an einer aktiven Tuberkulose. 2000 erkrankten weltweit insgesamt 8,7 Millionen Menschen, davon mehr als 95% in den Entwicklungsländern. Mit Neuerkrankungsraten von über 400 pro 100.000 Einwohner ist die Situation in vielen südlich der Sahara gelegenen Ländern Afrikas und teilweise auch in Südostasien besonders problematisch [1]. Ungefähr zwei Millionen Patienten sterben jedes Jahr an Tuberkulose [1, 2, 3]. Ursachen der Zunahme der Tuberkulose sind die demographische Entwicklung (z.B. Bevölkerungszunahme, zunehmendes Alter der Bevölkerung), die Verarmung vieler Länder, die Auswirkungen von Krieg und Migration sowie vor allem auch die HIV-Epidemie. Eine ineffiziente Therapie bedingt durch Behandlungsfehler oder mangelnde Therapieadhärenz führt zur Ausbildung resistenter und multiresistenter (MDR-TB, d.h. Resistenz gegen mindestens INH und RMP) Tuberkulosen.
1.2 Tuberkulosesituation in Europa
Knapp 10% (369.935 Fälle) aller 2000 der WHO gemeldeten Tuberkulosefälle entfielen auf Erkrankungen aus der europäischen Region ("Europe Region" nach WHO, inklusive Zentral- und Osteuropa). In dieser Region lag die Inzidenz bei durchschnittlich 42/100.000 Einwohner, wobei die Spannweite in den westeuropäischen Staaten von 0 (Monaco) bis 42/100.000 (Portugal) reichte. Im Vergleich dazu fand sich in der Russischen Föderation, als größtem Land der "Europe Region", eine Inzidenz von 95/100.000. Die höchste Inzidenz in dieser WHO-Region wurde für Kasachstan mit 160/100.000 gemeldet (Abb. 1) [1].
1.3 Tuberkulosesituation in Deutschland
In Deutschland ist dagegen seit Jahrzehnten ein kontinuierlicher Rückgang der Tuberkulose-Erkrankungen zu verzeichnen, der sich auch 2000 fortsetzte [4]. Im Jahr 2000 erkrankten 9.064 Menschen an einer aktiven Tuberkulose; dies entsprach einer Inzidenz von 11 pro 100.000. Ein Drittel der Tuberkulose-Kranken waren ausländische Patienten. Die Inzidenz in dieser Personengruppe betrug 41,5/100.000; sie lag damit etwa 5mal höher als bei der einheimischen Bevölkerung (8/100.000). Da die Tuberkulose ein grenzüberschreitendes Problem darstellt, ist insbesondere auch die Entwicklung in den Ländern der ehemaligen Sowjetunion für Deutschland epidemiologisch von Bedeutung [5, 6, 7, 8].
2 Resistenzsituation
Weltweit werden seit einigen Jahren immer häufiger Bakterien mit einer Resistenz gegenüber den Erstrang-Medikamenten beobachtet. Verantwortlich für die Entstehung von Resistenzen ist in erster Linie eine inadäquate Tuberkulosetherapie. Hier sind mangelnde Verfügbarkeit und schlechte Qualität der Antituberkulotika sowie der nicht ausreichende Einsatz einer kombinierten Chemotherapie und die gelegentliche Bevorzugung einer Monotherapie zu nennen. In diesem Zusammenhang spielen fehlende Krankheitseinsicht und mangelnde Therapieadhärenz des Patienten, aber auch unzureichendes Patientenmonitoring und Case Management, eine entscheidende Rolle. Unkontrollierte Verteilung von Medikamenten führt zur unsachgemäßen Anwendung und damit zur Zunahme von Resistenzen. Am gefürchtetsten ist die Multiresistenz (MDR, d.h. Resistenz gegen mindestens Isoniazid und Rifampicin), da ihre Behandlung schwierig, langwierig und vor allem aufgrund der benötigten Zweitrang-Medikamente sehr teuer ist [9, 10].
Nach Erhebungen der WHO und der International Union against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD) [11] finden sich die höchsten MDR-Raten bei nicht vorbehandelten Patienten in Estland mit 14,1%, in China (Henan Provinz) mit 10,8% sowie in Lettland und der Russischen Föderation (Ivanovo Oblast) mit je 9%. Die kombinierten Multiresistenzraten (d.h. bei vorbehandelten und nicht vorbehandelten Patienten) lagen 1998 in Estland bei 18,1%, in Ivanovo Oblast (Russische Föderation) bei 12,3% und in Lettland bei 12,0% (Abb. 2) [12]. Die Lage wird zudem durch die steigende Zahl HIV/TB-koinfizierter Patienten kompliziert [8, 13, 14]. Hervorzuheben ist zudem die besonders problematische Situation in Gefängnissen und ähnlichen Umfeldern, insbesondere in den Neuen Unabhängigen Staaten (N.U.S. = ehemalige Sowjetunion) [15]. Hier werden Inzidenzen von bis zu 7.000 pro 100.000 gemeldet [12].
Die Resistenzentwicklung macht auch vor den Industrienationen nicht halt und hat für Deutschland aufgrund der geographischen Nähe zu Osteuropa besondere Relevanz. Dieses verdeutlichen auch die Zahlen der DZK-Studie: Im Jahr 2000 bestand bei 8,6% der Tuberkulosen eine Resistenz gegenüber einem Antituberkulotikum erster Wahl und bei 1,7% eine Multiresistenz. Demgegenüber stellt sich die Situation bei den in den N.U.S. geborenen Tuberkulose-Patienten dramatisch dar: Hier fanden sich die höchsten Resistenzraten gegenüber jeglichen Erstrang-Medikamenten mit 33,5%, und auch die Multiresistenz war mit 8,5% in dieser Gruppe am höchsten [16].
3 Therapie
3.1 Standardtherapie [17]
Nach den Richtlinien des Deutschen Zentralkomitees zur Behandlung der Tuberkulose (DZK) sollten Tuberkulose-Patienten in Deutschland immer mit einer Medikamenten-Kombination behandelt werden [17]. Entsprechend der Resistenzrate von 8,6% (im Jahr 2000) und nach den internationalen WHO-Empfehlungen sollte in der Initialphase zunächst zwei Monate lang eine Vierfach-Kombinationstherapie mit den Erstrang-Medikamenten Isoniazid (H), Rifampicin (R), Pyrazinamid (Z) und Ethambutol (E) oder Streptomycin (S) durchgeführt werden. Dadurch soll unter anderem die Entwicklung von Medikamentenresistenzen verhindert werden. Bei bereits bestehenden Medikamentenresistenzen, muss auf alternative Behandlungsregime ausgewichen werden.
In der anschließenden Kontinuitäts- oder Stabilisierungs-Phase sollte die Therapie - bei voller Chemosensibilität - mit Isoniazid und Rifampicin über vier Monate fortgesetzt werden. Auch ohne kulturelle Sicherung der Diagnose sollte, abhängig vom klinischen Therapieerfolg, in gleicher Weise behandelt werden wie bei kulturell gesicherten Tuberkulosen. Die Dosierung der Medikamente erfolgt in der Regel bezogen auf das Körpergewicht unter Berücksichtigung von Höchstdosen [17]. Intermittierende Therapieformen sollten nur bei voll sensiblen Bakterien eingesetzt werden. Können aus Toleranzgründen oder wegen einer Resistenz eines oder mehrere Erstrang-Medikamente nicht über den gesamten Therapiezeitraum gegeben werden, so muss die Gesamttherapiedauer oft verlängert werden.
3.2 Reservemedikamente
Die so genannten Zweitrang- oder Reserve-Medikamente werden bei Medikamenten-Unverträglichkeiten, Resistenzen und - besonders wichtig - zur Behandlung von Multiresistenzen eingesetzt. Hierbei gehört die Behandlung ausschließlich in die Hand erfahrener Spezialisten. Darüber hinaus ist eine optimale Überwachung der Therapie notwendig, um der Entwicklung weiterer Resistenzen vorzubeugen. Die Therapie der MDR ist teuer und nebenwirkungsreich. Die Behandlungsdauer verlängert sich beträchtlich und beträgt in der Regel zwei Jahre (Abb. 3). Zweitrangmedikamente sollten nur in Ländern mit guten TB-Kontrollprogrammen (DOTS) eingesetzt werden [18].
3.3 Direkt überwachte Therapie
Die WHO empfiehlt, die antituberkulöse Therapie ausschließlich als direkt überwachte Therapie durchzuführen; dabei erfolgt die Einnahme der Medikamente über den gesamten Therapiezeitraum unter Aufsicht (DOT: Directly Observed Treatment).
Mit DOTS (Directly Observed Treatment Short Course) steht ein kostengünstiges, besonders kosteneffektives, zur Heilung führendes Behandlungsschema zur Verfügung. Die Weltbank sieht die Tuberkulose-Bekämpfung als eine der kostengünstigsten Maßnahmen im Public-Health-Bereich an. Auch in Deutschland wird empfohlen, bei jedem Zweifel an der Therapieadhärenz des Patienten eine vollständig überwachte Therapie zu veranlassen.
Die Standardmedikamente Isoniazid (INH) und Rifampicin (RMP) sowie INH, RMP und Pyrazinamid (PZA) stehen auch als fixe Kombinationen zur Verfügung, und der Einsatz wird von der WHO und der IUATLD empfohlen. Die Bioverfügbarkeit der einzelnen Medikamente ist in ausreichender Form gewährleistet. Wesentliche Vorteile der fixen Kombinationen sind die Verbesserung der Therapieadhärenz und die Vermeidung einer Monotherapie.
4 Fazit und Ausblick
Die epidemiologische Tuberkulosesituation in Deutschland ist stabil, aber die Auswirkungen der Lage in den Hochprävalenzländern (insbesondere den N.U.S.) sind auch bei uns sichtbar. Eine wesentliche Möglichkeit der präventiven Beeinflussung der Tuberkulose ist die größtmögliche Einflussnahme auf Risikofaktoren der Erkrankung, die in Zusammenhang mit dem vermehrten Auftreten von Tuberkulose gesehen werden (mangelhafte hygienische Bedingungen, Unterernährung, Armut, unzureichende gesundheitliche Versorgung etc.).
Entscheidend für die Kontrolle der Tuberkulosesituation im eigenen Land sind die Erfassung und aufmerksame Beobachtung internationaler aktueller epidemiologischer Trends, einschließlich der Resistenzraten, die Identifikation gefährdeter Personengruppen und die Aufrechterhaltung bewährter Tuberkulose-Bekämpfungsmaßnahmen. Molekularbiologische Studien (DNA-Fingerprinting) können hier wichtige zusätzliche Erkenntnisse zu den Übertragungswegen und Infektionsketten (insbesondere auch der resistenten Tuberkulose-Bakterien) liefern.
Nur durch rasches, gezieltes und effizientes Handeln in den Hochprävalenzländern besteht die Möglichkeit, einer weiteren Zunahme der Resistenzen entgegenzuwirken. Der wesentliche Schritt zur Verhinderung einer weiteren Eskalation der Lage ist die finanzielle und logistische Unterstützung vor Ort, im Sinne der Etablierung international anerkannter TB-Kontrollprogramme und Strategien inklusive eines zuverlässigen Melde- und Monitoringsystems. Voraussetzung für einen anhaltenden Erfolg dieser Maßnahmen ist die Förderung durch die politisch Verantwortlichen sowie die direkte Einbeziehung der vor Ort Tätigen.
Die Sicherstellung adäquater Therapieregime (DOTS), beispielsweise auch durch den Einsatz von Kombinationspräparaten, ist ein weiterer wesentlicher Bestandteil dieser Maßnahmen. In Hinblick auf die Entwicklungen in den N.U.S. sollten die Therapieregime dringend standardisiert werden, wobei in Abhängigkeit von der Resistenztestung auch Zweitrang-Medikamente zur Behandlung (multi-)resistenter Tuberkulosen einbezogen werden müssen (DOTS-Plus).
Zur Verhinderung der weiteren Ausbreitung multiresistenter Tuberkulosen sind ein zeitnahes und effizientes Monitoring der Medikamentenresistenzen weltweit und die Adaptation der erfolgreichen Therapiestandards zu fordern. Die schnellstmögliche Isolierung infektiöser Patienten ist essentiell für die Verminderung der Transmission. Diagnostischen Voraussetzungen mit mikroskopischem und kulturellem Nachweis des Tuberkuloseerregers sowie Sensibilitätsprüfungen müssen möglichst überall geschaffen werden.
Die Entwicklung und Einführung zuverlässiger Schnelltestverfahren zur Diagnostik und Sensibilitätsbestimmung ist absehbar, während neue potente und einfach anwendbare Antituberkulotika sowie insbesondere ein nebenwirkungsarmer und effektiver Tuberkulose-Impfstoff noch nicht in Sicht sind.
5 Literatur
1. World Health Organisation: WHO Report 2002. Global Tuberculosis Control. 2002 WHO/CDS/TB2002.295
2. Drobniewski F, Pablos-Méndez A, Raviglione M. Epidemiology of tuberculosis in the world. Sem Resp Crit Care Med 1997;18:419-429.
3. Raviglione M, Snider D, Kochi A. Global epidemiology of tuberculosis. Morbidity and mortality of a worldwide epidemic. JAMA 1995;273:220-226.
4. Deutsches Zentralkomitee zur Bekämpfung der Tuberkulose: 27. Informationsbericht 2002. pmi Verlagsgruppe Frankfurt/Main. (erhältlich beim DZK)
5. Loddenkemper R, Hauer B, Sagebiel D, et al. Tuberkuloseepidemiologie in Deutschland und der Welt mit Schwerpunkt Osteuropa. Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz 1999;42:683-693.
6. Migliori G, Raviglione M. Specific problems in developing areas of the world. Central and Eastern Europe. In: Davies P.D.O. "Clinical Tuberculosis" 2nd edition. Chapman & Hall Medical, London, 1998;643-660.
7. Raviglione M, Rieder H, Styblo K, et al. Tuberculosis trends in eastern Europe and the former USSR. Tuberc Lung Dis 1994;75:400-416.
8. Rieder H, Zellweger J, Raviglione M, et al. Tuberculosis control in Europe and international migration. Eur Respir J 1994;7:1545-1553.
9. Crofton J, Chaulet P, Maher D. Guidelines for the management of drug-resistant tuberculosis. WHO/TB96.210 (Rev.1) Geneva. WHO 1997.
10. World Health Organisation: Treatment of tuberculosis: Guidelines for national programmes.1997 WHO/TB/97.220
11. Espinal M, Laszlo A, Simonsen L, et al. Global trends in resistance to antituberculosis drugs. N Engl J Med 2001;344:1294-1303.
12. WHO/IUATLD: Antituberculosis drug resistance in the world. Report No. 2. Prevalence and trends. 2000 WHO/CDS/TB/2000.278
13. Perelman M. Tuberculosis in Russia. Int J Tuberc Lung Dis 2000;4:1097-1103.
14. Robert Koch-Institut. HIV/AIDS-Bericht II/2000. Epidemiologisches Bulletin (2001) Sonderausgabe 1/2001
15. Sagebiel D, Brendel A, Forßbohm M, Loddenkemper R. Gefährliche Zunahme multiresistenter Tuberkulosen in der ehemaligen Sowjetunion. Pneumologie 2002; 56: 7-10
16. Forßbohm M. Studie des DZK zur Epidemiologie der Tuberkulose. In: Deutsches Zentralkomitee zur Bekämpfung der Tuberkulose: 27. Informationsbericht 2002. pmi Verlagsgruppe Frankfurt/Main. (erhältlich beim DZK)
17. Deutsches Zentralkomitee zur Bekämpfung der Tuberkulose: Richtlinien zur medikamentösen Behandlung der Tuberkulose im Erwachsenen- und Kindesalter 2001. Pneumologie 2001;55:494-511. (erhältlich beim DZK)
18. Loddenkemper R, Sagebiel D, Brendel A. Strategies against multidrug-resistant tuberculosis. Eur Respir J 2002; 20:Suppl.36, 66s-77s

 
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