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1 Epidemiologie
1.1 Tuberkulosesituation weltweit
Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) geht davon aus, dass nahezu
ein Drittel der Weltbevölkerung mit M. tuberculosis infiziert ist.
Von den weltweit 100 Millionen Menschen, die sich jährlich neu
infizieren, erkranken im Laufe ihres Lebens ca. 5 bis 10% an einer aktiven
Tuberkulose. 2000 erkrankten weltweit insgesamt 8,7 Millionen Menschen,
davon mehr als 95% in den Entwicklungsländern. Mit Neuerkrankungsraten
von über 400 pro 100.000 Einwohner ist die Situation in vielen
südlich der Sahara gelegenen Ländern Afrikas und teilweise
auch in Südostasien besonders problematisch [1]. Ungefähr
zwei Millionen Patienten sterben jedes Jahr an Tuberkulose [1, 2, 3].
Ursachen der Zunahme der Tuberkulose sind die demographische Entwicklung
(z.B. Bevölkerungszunahme, zunehmendes Alter der Bevölkerung),
die Verarmung vieler Länder, die Auswirkungen von Krieg und Migration
sowie vor allem auch die HIV-Epidemie. Eine ineffiziente Therapie bedingt
durch Behandlungsfehler oder mangelnde Therapieadhärenz führt
zur Ausbildung resistenter und multiresistenter (MDR-TB, d.h. Resistenz
gegen mindestens INH und RMP) Tuberkulosen.
1.2 Tuberkulosesituation in Europa
Knapp 10% (369.935 Fälle) aller 2000 der WHO gemeldeten Tuberkulosefälle
entfielen auf Erkrankungen aus der europäischen Region ("Europe
Region" nach WHO, inklusive Zentral- und Osteuropa). In dieser
Region lag die Inzidenz bei durchschnittlich 42/100.000 Einwohner, wobei
die Spannweite in den westeuropäischen Staaten von 0 (Monaco) bis
42/100.000 (Portugal) reichte. Im Vergleich dazu fand sich in der Russischen
Föderation, als größtem Land der "Europe Region",
eine Inzidenz von 95/100.000. Die höchste Inzidenz in dieser WHO-Region
wurde für Kasachstan mit 160/100.000 gemeldet (Abb. 1) [1].
1.3 Tuberkulosesituation in Deutschland
In Deutschland ist dagegen seit Jahrzehnten ein kontinuierlicher Rückgang
der Tuberkulose-Erkrankungen zu verzeichnen, der sich auch 2000 fortsetzte
[4]. Im Jahr 2000 erkrankten 9.064 Menschen an einer aktiven Tuberkulose;
dies entsprach einer Inzidenz von 11 pro 100.000. Ein Drittel der Tuberkulose-Kranken
waren ausländische Patienten. Die Inzidenz in dieser Personengruppe
betrug 41,5/100.000; sie lag damit etwa 5mal höher als bei der
einheimischen Bevölkerung (8/100.000). Da die Tuberkulose ein grenzüberschreitendes
Problem darstellt, ist insbesondere auch die Entwicklung in den Ländern
der ehemaligen Sowjetunion für Deutschland epidemiologisch von
Bedeutung [5, 6, 7, 8].
2 Resistenzsituation
Weltweit werden seit einigen Jahren immer häufiger Bakterien mit
einer Resistenz gegenüber den Erstrang-Medikamenten beobachtet.
Verantwortlich für die Entstehung von Resistenzen ist in erster
Linie eine inadäquate Tuberkulosetherapie. Hier sind mangelnde
Verfügbarkeit und schlechte Qualität der Antituberkulotika
sowie der nicht ausreichende Einsatz einer kombinierten Chemotherapie
und die gelegentliche Bevorzugung einer Monotherapie zu nennen. In diesem
Zusammenhang spielen fehlende Krankheitseinsicht und mangelnde Therapieadhärenz
des Patienten, aber auch unzureichendes Patientenmonitoring und Case
Management, eine entscheidende Rolle. Unkontrollierte Verteilung von
Medikamenten führt zur unsachgemäßen Anwendung und damit
zur Zunahme von Resistenzen. Am gefürchtetsten ist die Multiresistenz
(MDR, d.h. Resistenz gegen mindestens Isoniazid und Rifampicin), da
ihre Behandlung schwierig, langwierig und vor allem aufgrund der benötigten
Zweitrang-Medikamente sehr teuer ist [9, 10].
Nach Erhebungen der WHO und der International Union against Tuberculosis
and Lung Disease (IUATLD) [11] finden sich die höchsten MDR-Raten
bei nicht vorbehandelten Patienten in Estland mit 14,1%, in China (Henan
Provinz) mit 10,8% sowie in Lettland und der Russischen Föderation
(Ivanovo Oblast) mit je 9%. Die kombinierten Multiresistenzraten (d.h.
bei vorbehandelten und nicht vorbehandelten Patienten) lagen 1998 in
Estland bei 18,1%, in Ivanovo Oblast (Russische Föderation) bei
12,3% und in Lettland bei 12,0% (Abb. 2) [12]. Die Lage wird zudem durch
die steigende Zahl HIV/TB-koinfizierter Patienten kompliziert [8, 13,
14]. Hervorzuheben ist zudem die besonders problematische Situation
in Gefängnissen und ähnlichen Umfeldern, insbesondere in den
Neuen Unabhängigen Staaten (N.U.S. = ehemalige Sowjetunion) [15].
Hier werden Inzidenzen von bis zu 7.000 pro 100.000 gemeldet [12].
Die Resistenzentwicklung macht auch vor den Industrienationen nicht
halt und hat für Deutschland aufgrund der geographischen Nähe
zu Osteuropa besondere Relevanz. Dieses verdeutlichen auch die Zahlen
der DZK-Studie: Im Jahr 2000 bestand bei 8,6% der Tuberkulosen eine
Resistenz gegenüber einem Antituberkulotikum erster Wahl und bei
1,7% eine Multiresistenz. Demgegenüber stellt sich die Situation
bei den in den N.U.S. geborenen Tuberkulose-Patienten dramatisch dar:
Hier fanden sich die höchsten Resistenzraten gegenüber jeglichen
Erstrang-Medikamenten mit 33,5%, und auch die Multiresistenz war mit
8,5% in dieser Gruppe am höchsten [16].
3 Therapie
3.1 Standardtherapie [17]
Nach den Richtlinien des Deutschen Zentralkomitees zur Behandlung der
Tuberkulose (DZK) sollten Tuberkulose-Patienten in Deutschland immer
mit einer Medikamenten-Kombination behandelt werden [17]. Entsprechend
der Resistenzrate von 8,6% (im Jahr 2000) und nach den internationalen
WHO-Empfehlungen sollte in der Initialphase zunächst zwei Monate
lang eine Vierfach-Kombinationstherapie mit den Erstrang-Medikamenten
Isoniazid (H), Rifampicin (R), Pyrazinamid (Z) und Ethambutol (E) oder
Streptomycin (S) durchgeführt werden. Dadurch soll unter anderem
die Entwicklung von Medikamentenresistenzen verhindert werden. Bei bereits
bestehenden Medikamentenresistenzen, muss auf alternative Behandlungsregime
ausgewichen werden.
In der anschließenden Kontinuitäts- oder Stabilisierungs-Phase
sollte die Therapie - bei voller Chemosensibilität - mit Isoniazid
und Rifampicin über vier Monate fortgesetzt werden. Auch ohne kulturelle
Sicherung der Diagnose sollte, abhängig vom klinischen Therapieerfolg,
in gleicher Weise behandelt werden wie bei kulturell gesicherten Tuberkulosen.
Die Dosierung der Medikamente erfolgt in der Regel bezogen auf das Körpergewicht
unter Berücksichtigung von Höchstdosen [17]. Intermittierende
Therapieformen sollten nur bei voll sensiblen Bakterien eingesetzt werden.
Können aus Toleranzgründen oder wegen einer Resistenz eines
oder mehrere Erstrang-Medikamente nicht über den gesamten Therapiezeitraum
gegeben werden, so muss die Gesamttherapiedauer oft verlängert
werden.
3.2 Reservemedikamente
Die so genannten Zweitrang- oder Reserve-Medikamente werden bei Medikamenten-Unverträglichkeiten,
Resistenzen und - besonders wichtig - zur Behandlung von Multiresistenzen
eingesetzt. Hierbei gehört die Behandlung ausschließlich
in die Hand erfahrener Spezialisten. Darüber hinaus ist eine optimale
Überwachung der Therapie notwendig, um der Entwicklung weiterer
Resistenzen vorzubeugen. Die Therapie der MDR ist teuer und nebenwirkungsreich.
Die Behandlungsdauer verlängert sich beträchtlich und beträgt
in der Regel zwei Jahre (Abb. 3). Zweitrangmedikamente sollten nur in
Ländern mit guten TB-Kontrollprogrammen (DOTS) eingesetzt werden
[18].
3.3 Direkt überwachte Therapie
Die WHO empfiehlt, die antituberkulöse Therapie ausschließlich
als direkt überwachte Therapie durchzuführen; dabei erfolgt
die Einnahme der Medikamente über den gesamten Therapiezeitraum
unter Aufsicht (DOT: Directly Observed Treatment).
Mit DOTS (Directly Observed Treatment Short Course) steht ein kostengünstiges,
besonders kosteneffektives, zur Heilung führendes Behandlungsschema
zur Verfügung. Die Weltbank sieht die Tuberkulose-Bekämpfung
als eine der kostengünstigsten Maßnahmen im Public-Health-Bereich
an. Auch in Deutschland wird empfohlen, bei jedem Zweifel an der Therapieadhärenz
des Patienten eine vollständig überwachte Therapie zu veranlassen.
Die Standardmedikamente Isoniazid (INH) und Rifampicin (RMP) sowie INH,
RMP und Pyrazinamid (PZA) stehen auch als fixe Kombinationen zur Verfügung,
und der Einsatz wird von der WHO und der IUATLD empfohlen. Die Bioverfügbarkeit
der einzelnen Medikamente ist in ausreichender Form gewährleistet.
Wesentliche Vorteile der fixen Kombinationen sind die Verbesserung der
Therapieadhärenz und die Vermeidung einer Monotherapie.
4 Fazit und Ausblick
Die epidemiologische Tuberkulosesituation in Deutschland ist stabil,
aber die Auswirkungen der Lage in den Hochprävalenzländern
(insbesondere den N.U.S.) sind auch bei uns sichtbar. Eine wesentliche
Möglichkeit der präventiven Beeinflussung der Tuberkulose
ist die größtmögliche Einflussnahme auf Risikofaktoren
der Erkrankung, die in Zusammenhang mit dem vermehrten Auftreten von
Tuberkulose gesehen werden (mangelhafte hygienische Bedingungen, Unterernährung,
Armut, unzureichende gesundheitliche Versorgung etc.).
Entscheidend für die Kontrolle der Tuberkulosesituation im eigenen
Land sind die Erfassung und aufmerksame Beobachtung internationaler
aktueller epidemiologischer Trends, einschließlich der Resistenzraten,
die Identifikation gefährdeter Personengruppen und die Aufrechterhaltung
bewährter Tuberkulose-Bekämpfungsmaßnahmen. Molekularbiologische
Studien (DNA-Fingerprinting) können hier wichtige zusätzliche
Erkenntnisse zu den Übertragungswegen und Infektionsketten (insbesondere
auch der resistenten Tuberkulose-Bakterien) liefern.
Nur durch rasches, gezieltes und effizientes Handeln in den Hochprävalenzländern
besteht die Möglichkeit, einer weiteren Zunahme der Resistenzen
entgegenzuwirken. Der wesentliche Schritt zur Verhinderung einer weiteren
Eskalation der Lage ist die finanzielle und logistische Unterstützung
vor Ort, im Sinne der Etablierung international anerkannter TB-Kontrollprogramme
und Strategien inklusive eines zuverlässigen Melde- und Monitoringsystems.
Voraussetzung für einen anhaltenden Erfolg dieser Maßnahmen
ist die Förderung durch die politisch Verantwortlichen sowie die
direkte Einbeziehung der vor Ort Tätigen.
Die Sicherstellung adäquater Therapieregime (DOTS), beispielsweise
auch durch den Einsatz von Kombinationspräparaten, ist ein weiterer
wesentlicher Bestandteil dieser Maßnahmen. In Hinblick auf die
Entwicklungen in den N.U.S. sollten die Therapieregime dringend standardisiert
werden, wobei in Abhängigkeit von der Resistenztestung auch Zweitrang-Medikamente
zur Behandlung (multi-)resistenter Tuberkulosen einbezogen werden müssen
(DOTS-Plus).
Zur Verhinderung der weiteren Ausbreitung multiresistenter Tuberkulosen
sind ein zeitnahes und effizientes Monitoring der Medikamentenresistenzen
weltweit und die Adaptation der erfolgreichen Therapiestandards zu fordern.
Die schnellstmögliche Isolierung infektiöser Patienten ist
essentiell für die Verminderung der Transmission. Diagnostischen
Voraussetzungen mit mikroskopischem und kulturellem Nachweis des Tuberkuloseerregers
sowie Sensibilitätsprüfungen müssen möglichst überall
geschaffen werden.
Die Entwicklung und Einführung zuverlässiger Schnelltestverfahren
zur Diagnostik und Sensibilitätsbestimmung ist absehbar, während
neue potente und einfach anwendbare Antituberkulotika sowie insbesondere
ein nebenwirkungsarmer und effektiver Tuberkulose-Impfstoff noch nicht
in Sicht sind.
5 Literatur
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In: Deutsches Zentralkomitee zur Bekämpfung der Tuberkulose: 27.
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17. Deutsches Zentralkomitee zur Bekämpfung der Tuberkulose: Richtlinien
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18. Loddenkemper R, Sagebiel D, Brendel A. Strategies against multidrug-resistant
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